Les questions soulevées par les nouveaux médicaments radiopharmaceutiques

Lutétium 177 oxodotréotide. Ce nom cache un traitement anti-cancer représentatif d’une nouvelle vague de médicaments dits radiopharmaceutiques. Depuis 2017, il bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché (AMM) pour une indication contre un type de tumeurs du système digestif. 

« Les nouveaux médicaments radiopharmaceutiques utilisés pour traiter les cancers ouvrent la voie à un nouvel essor de la médecine nucléaire », salue Célian Michel, expert en radioprotection médicale à l’IRSN. Ils comportent un radionucléide « tueur » – émettant un rayonnement à visée thérapeutique, ici le lutétium 177 – et un vecteur – une molécule qui lui assure un point d’ancrage près de l’organe ou de la lésion (voir infographie ‘Quelle est le mode d’action d’un médicament ? ‘ ). 

Repères explore les nouveautés en médecine nucléaire liées à l’arrivée de ces nouveaux médicaments, qu’il s’agisse des radionucléides d’utilisation récente ou des associations innovantes incluant un vecteur. 

L’iode 131, le pionnier 

En thérapie, les médicaments radiopharmaceutiques irradient de manière ciblée une tumeur. En diagnostic, ils servent à suivre le fonctionnement d’un organe, en visualisant par imagerie les rayonnements émis. 

Leur essor remonte aux années 1940, avec l’utilisation de l’iode 131. En se fixant dans la thyroïde, ce dernier attaque par irradiation les cellules tumorales. « Tous les radionucléides ne se fixent pas naturellement dans un tissu précis, remarque David Broggio, expert en rayonnement interne. Les nouveaux vecteurs offrent la possibilité de cibler une plus grande variété de tumeurs ».

Depuis quelques années, de nombreux médicaments innovants font l’objet d’essais cliniques et obtiennent des AMM. Porteurs de radionucléides émetteurs bêta et alpha, ils soulèvent des questions de radioprotection pour les patients – la nécessité d’un traitement efficace et sans danger –, leur entourage et les professionnels de santé. 

En avril 2020, l’Autorité de sûreté nucléaire (ASN) saisit l’IRSN. Pour investiguer cette problématique émergente, il doit « réaliser une expertise sur les perspectives d’utilisation clinique des nouveaux radionucléides en médecine nucléaire, afin d’anticiper leur arrivée sur le marché français et leur impact pour la radioprotection », précise Carole Rousse, directrice des rayonnements ionisants et de la santé auprès de l’Autorité. 

250 études examinées 

La première partie de l’expertise dresse un état des lieux. Cette tâche d’envergure mobilise trois experts en radioprotection médicale, un chercheur et un spécialiste en pharmacologie à Fontenay-aux-Roses (Hauts-de-Seine). Pendant sept mois, ils passent en revue environ cent-cinquante études sur les radionucléides et les vecteurs. Ils publient un premier rapport et l’avis associé en février 2021*. « Nous avons consulté une quinzaine de professionnels de la médecine nucléaire en France et en Europe, chercheurs et cliniciens, raconte Célian Michel. Nous souhaitions avoir une vision précise des radionucléides ayant le plus de chances d’être utilisés en routine clinique. Cela nous a aidés à les hiérarchiser. » 

Les spécialistes les classent en plusieurs catégories. Pour quelques-uns, ayant une AMM définitive ou temporaire, l’utilisation clinique est « certaine ». Parmi eux le radium 223, indiqué pour traiter des métastases osseuses de cancer de la prostate. La deuxième catégorie regroupe ceux à l’utilisation « très probable », en cours d’essais cliniques avancés. Le même classement est appliqué aux radionucléides diagnostiques. 

Le deuxième volet de cette expertise – avec rapport et avis* – aborde le traitement du malade et sa radioprotection. Les spécialistes analysent une centaine d’études scientifiques et d’essais cliniques. La problématique concerne l’efficacité : « Les études cliniques sur lesquelles repose l’AMM préconisent uniquement une activité, relève David Broggio, c’est-à-dire une certaine quantité de radionucléide à injecter associée à un résultat thérapeutique meilleur que les traitements existants. Cependant, tous les patients ne fixent pas le radionucléide de la même façon. » La dose de rayonnement délivrée dans les différents organes dépend de processus physiologiques eux-mêmes fonction du sexe, de l’âge, du stade de la maladie... « L’administration d’une même activité amène à sur-traiter ou à sous-traiter certains patients », poursuit l’expert. 

Concernant la radioprotection du malade, de son entourage et des professionnels de santé (lire article ‘Les mesures de radioprotection au-delà du patient’), « nous manquons de données sur l’élimination de la radioactivité par l’organisme au cours du temps. C’est un frein pour optimiser les mesures de radioprotection », observe David Broggio. 

Des traitements personnalisés 

Au terme de ses recherches, l’IRSN émet des propositions. La principale : réfléchir à la possibilité d’intégrer l’approche dosimétrique lors des essais cliniques, puis en routine (lire l’article ‘Logiciel : la standardisation des documents est nécessaire’). « La détermination de la dose passe par l’acquisition de données d’imagerie », indique Célian Michel. David Broggio illustre : « Pour certains patients fixant mal les radionucléides, les praticiens peuvent injecter un peu plus d’activité, afin d’augmenter les chances de nuire à la tumeur. Ils veillent à garantir l’absence d’effets secondaires sur des organes sains ».

Les experts préconisent d’améliorer les connaissances sur la biocinétique – processus d’évacuation des médicaments. Ils recommandent de mieux comprendre comment le rayonnement, distribué lentement et de manière irrégulière – à l’inverse de la radiothérapie externe –, affecte différents organes. « Il s’agit de mieux connaître la relation entre la dose et l’effet », note David Broggio. 

L’IRSN contribue à plusieurs projets de recherche pour combler ces lacunes. Il collabore avec l’institut Gustave Roussy pour établir une dosimétrie personnalisée de patients traités à l’iode 131 (lire le reportage). 

Réduire les incertitudes 

Comment passer de l’activité injectée à la dose délivrée à l’organe ou à la tumeur ? Plusieurs examens d’imagerie aident à évaluer cette dose absorbée. « Chaque stade a des sources d’incertitudes, liées par exemple aux méthodes d’analyse des différentes images médicales du malade, observe Mohammed Bensiali, doctorant en dosimétrie interne à l’IRSN, à Fontenay-aux-Roses. Peu de chercheurs ont considéré cette question, pourtant capitale. » Or, au final, l’incertitude globale sur l’estimation de la dose peut être « de l’ordre de 40 % sur certaines métastases de petite taille », chiffre t-il. Dans le cadre de sa thèse¹, le chercheur développe une méthode statistique basée sur les réseaux bayésiens². Elle corrèle et cumule les différentes sources d’incertitudes. L’espoir, à terme, est d’augmenter la fiabilité des méthodes d’évaluation de la dose à l’organe. 

L’approche dosimétrique fait débat parmi les praticiens. Elle suppose des moyens – logiciels d’interprétation, imagerie régulière après administration au patient, etc. – et des médecins nucléaires dûment formés. « Il reste beaucoup de travail pour développer des méthodes applicables en routine », confirme Jean-Philippe Veuillez. Ce médecin nucléaire au CHU de Grenoble (Isère) suit les travaux du groupe de travail Canpri³, dédié aux rayonnements ionisants pour la médecine. « L’expertise et les recherches menées par l’Institut alimentent la réflexion sur des protocoles qui sont loin d’être standardisés », conclut le praticien. 

Quelles seront les suites de ce travail d’expertise ? « Nous étudions plusieurs recommandations de l’IRSN. Certaines questionnent le processus européen de mise sur le marché des médicaments et les informations à recueillir dans le cadre des essais cliniques, répond Carole Rousse. L’ASN n’est pas compétente dans ce domaine. Elle portera ces sujets auprès de l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Cela pourrait encourager le développement d’un volet dosimétrique dans les essais cliniques. » Idem auprès des autorités compétentes et des fabricants : l’ASN jouera son rôle de plaidoyer. 

* Voir les rapports dans la bibliographie 

1. « Intégration des incertitudes associées à la dosimétrie personnalisée dans l'optimisation des radiothérapies internes », sous la direction de Didier Franck. www.irsn.fr/these-bensiali.

2. Ces réseaux permettent de formaliser les liens de cause à effet entre des variables d’intérêt. S’agissant de liens probabilistes, ils propagent les incertitudes des causes vers les conséquences.

3. Comité d’analyse des nouvelles techniques et pratiques médicales utilisant les rayonnements ionisants.

Pour en savoir plus

Travaux de l'IRSN sur les nouveaux radionucléides en médecine nucléaire https://www.irsn.fr/rapport-dexpertise/nouveaux-radionucleides-medecine…

INFOGRAPHIE - Quel est le mode d'action d'un médicament radiopharmaceutique ?

Un médicament radiopharmaceutique est utilisé en diagnostic ou en thérapie. Quelle est sa structure ? Comment est-il véhiculé dans l'organisme ?

FOCUS - Logiciel : la standardisation des documents est nécessaire

Philippe, 50 ans, est traité pour un cancer de l’estomac à l’aide du radionucléide lutétium 177 (voir infographie p. 11). Après l’injection du médicament, Philippe passe des examens d’imagerie – type tomographie par émission monophotonique (TEMP) – et le physicien médical évalue la dose de rayonnement réellement délivrée à la tumeur et aux organes sains. 

Il utilise un logiciel qui analyse ces images et calcule la dose reçue. 

Ce cas fictif illustre l’utilité de tels logiciels pour personnaliser les traitements. En 2020, au cours d’une expertise sur les perspectives d’utilisation des nouveaux radionucléides* (lire article ‘Médicaments radiopharmaceutiques : quelles perspectives pour le patient ?’), l’IRSN mène une revue bibliographique sur le sujet. Trois experts évaluent treize logiciels disponibles sur le marché. 

Ils étudient leur documentation associée, contactent quelques fournisseurs et pointent des pistes d’amélioration. 

« La documentation doit être plus explicite. Une standardisation est nécessaire. Tous les logiciels ne recourent pas aux mêmes méthodes de traitement d’image, ce qui génère parfois des résultats de calcul de dose différents pour un même cas », détaille David Broggio, expert en rayonnement interne à l’IRSN. 

Ces observations, remises à l’Autorité de sûreté nucléaire (ASN), aideront les fournisseurs de logiciels à améliorer leurs produits et les traitements. 

* Rapport 2021-00484 : Rapport d'expertise (irsn.fr) 

*  Avis 2021-00117 : Avis-IRSN-2021-00117.pdf 

Article publié en octobre 2022